[科学技术]手握生命钥匙 他打开“能量工厂”大门

照片由受访者提供

线粒体呼吸链超超复合体的三维结构

每一个亚基都以不同的颜色显示出超超复杂的结构 不久前，一张充满中国元素的“飞龙”图片出现在国际顶级期刊《细胞》的网站首页。这是杨茂君团队论文的附图。图中有两条飞奔的龙，一条是年画中威武的中国龙，一条是被呼吸链中“蛋白质机”的立体图“改造”的。

“大自然进化了几万亿年，生命机器(蛋白质机)精巧，运行方式一定很美。”清华大学教授、国家重点研发项目超大型蛋白机结构生物学研究项目负责人杨茂君说。

正是这种对生命和自然的倾听和感悟，引导他在研究中找到正确的方向，理解和验证生命机器的真面目，纠正人们一个多世纪以来在这一领域的误解，给生命科学领域带来颠覆性的成就。

低温电子显微镜获得2017年诺贝尔化学奖，在其获奖原因声明中展示了一张图片。图为冷冻电镜可以分析线粒体呼吸链超级复合体等生物大分子。在专业网站上列出的372项冷冻电镜重大突破中，清华大学生命科学学院杨茂君教授团队的成果排名第一。

在“埃及”世界，拆解蛋白质机

1月13日早上不到8点，杨茂君在他的朋友圈里大喊“减速”，希望他的实验室朋友们能休息一会儿，因为他实验室的六个研究小组忘记了这是一个周末。

“科学研究应该是一种脑力劳动，而不是体力劳动。我希望我的‘孩子’能成为一个聪明人，而不仅仅是一个聪明的研究者。”杨茂君认为，对蛋白质结构和功能的研究就像探索海洋宝藏一样，揭示了海洋出现时生命运动的机制。

杨茂君的科研界以“E”(十米的负十次方)为单位。在细胞世界里，线粒体被称为“能量工厂”，有蛋白质机器产生能量。如何组装和操作这些机器是杨茂君团队的研究课题。该领域的突破性成果分别获得了1978年、1997年和2009年的诺贝尔化学奖，并且出现在顶级杂志的封面上是常有的事。

“切开细胞线粒体，里面有一层有很多褶皱的内膜。我们研究的线粒体呼吸链蛋白机在这里工作。”杨茂君说，体内的蛋白质组装后，氧、电子、离子和其他物质的“运输”和“安装”工作就在这里完成了。这条能量生产线被称为“呼吸链”，结构精巧，由五个蛋白质复合体组成。杨茂君所做的是拆开这些机器的“附件”，画出“蛋白质机”的精确图纸。

2016年9月，杨茂君的研究小组在《自然》杂志上发表了一篇长文。通过改进纯化策略，首次获得并阐明了猪线粒体呼吸链超级复合体ⅰ1ⅲ2ⅳ1的中高分辨率结构。同年12月，它在《细胞》(Cell)杂志上发表了一篇论文，阐述了这种复合物从3.6埃到4.0埃的整体高分辨率结构。

大胆猜测，刷新对细胞呼吸链的认知

论文发表后，杨茂君经常看这组化合物，化合物ⅰ、ⅲ、ⅳ像乐高玩具部件一样拼接在一起。“我在这里发现了空，”杨茂君示意化合物ⅲ伸出一只“手臂”。“经过亿万年的进化，生物不能让这种浪费，一定有未被发现的结构。”

杨茂君认为发表的化合物可以改进，但线索在哪里？"对称很美，延伸的一面很可能和其他化合物结合在一起."杨茂君创造性地用“中国龙”图案来代替尚未揭开谜底的对称平面，这就是纸“细胞”的由来。

为了证明这个大胆的猜想，他挖出了实验数据和照片。"这篇文章，隐约可见，可能表明一个更大的化合物."杨茂君找到了线索，加强了他的猜测。

“我让学生买6个猪心。之前我们都是放在一起提取蛋白质的。这一次，我们分别提取它们，看看会发生什么。”杨茂君说，类似的实验已经重复了几十次，但这一次的心情完全不同。就像看传统魔术表演一样。“我有一个估计，但是我还是很兴奋，很好奇，想看看我猜的对不对。”

自然是魔术师，但这一次杨茂君看到了“绝招”。不久，杨茂君的研究小组获得了这种带有说明的蛋白质，并分析了它的结构。随后，研究小组通过培养人类细胞，获得了“迄今为止世界上分析的最大、最复杂的膜蛋白超蛋白机器结构”。

人类对细胞呼吸链复合体的运作有了全新的认识——教科书中的ⅰ、ⅱ、ⅲ、ⅳ“成排坐”，但通过分析蛋白质结构，我们发现它们是“肩并肩”的。

"这更符合高效生命系统的原理."杨茂君说:“在最初的理论中，有一个关键的辅酶q10需要在细胞膜上翻转，消耗大量能量，不符合自然原理。在新的结构下，这种酶不用翻身就能完成任务。这是合理的。”他说，在结构分析和生化数据分析的基础上，新理论可能会改写教科书。

在基础研究的基础上，下一步是进入制药领域

“立德对西方只字不提，清华人要为人类的长远发展而努力。”看完电影《别问东问西》，杨茂君写下了这句话。

他的科学研究也证实了这一说法，所有与人体细胞呼吸链有关的病理问题都可以在此基础上进一步研究。目前研究小组正在对市面上的药物进行分析，发现几十种药物的副作用都是针对呼吸链的。"这些发现有助于改进药物以减少副作用."杨茂君说。

蛋白质结构的分析也可以弥补基因检测的不确定性。例如，产前检查判断dna序列有突变，但“不确定”是否会导致疾病。如果掌握了蛋白质结构，通过分析蛋白质大分子的结构，就可以知道哪里是“核心区”，哪里是“边缘区”。如果你把它与dna序列的突变相比较，你可以预测突变是发生在一个小点还是一个关键点。

杨茂君最关心的是中药有效成分功效的证明。“我们发现，多种小分子化合物作为中药的活性成分，可以调节线粒体呼吸链。如果把中药天然化合物的小分子全部筛选出来，就可以重新注释《本草纲目》。我相信，这将为我国开发宝贵的中医药资源提供大量的信息。”杨茂君认为，在一定程度上，可以从生物学的角度证明中药是如何产生功效的。

“好的开始。”拿着“能源工厂”钥匙的科学家说话很平淡，但他打开的是与“生命能量”相连的整个世界。

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杨茂君，1975年12月出生，清华大学生命科学学院终身教授、博士生导师。他密切研究细胞的能量代谢系统，特别是线粒体呼吸链和呼吸链超级复合体的结构、功能和药物前体分子发育。