[科学技术]张伯礼、施一公、李兰娟齐点赞！新冠病毒完整结构图到底多牛

《科技日报》记者张家星

照片由视觉中国提供

“希望大家都能好好看看。想想SARS-CoV-2的演变，确实给了人们很多启示。”9月19日，在一次学术研讨会上，“人民英雄”国家荣誉称号获得者、中国工程院院士张伯礼展示了新型冠状病毒的完整结构图。

这是什么图？能争取到张伯礼院士来呼吁。不仅如此，据报道，这项研究得到了中国科学院院士史、中国工程院院士的大力支持，并得到了美国普林斯顿大学教授的敦促，“不要找借口，三天内必须完成论文”。

9月20日，《科技日报》记者前往清华大学结构生物学高科技创新中心研究员李赛了解情况。

对整个病毒进行“ct”

你可以从里到外看得很清楚

9月15日，《细胞》发表了由李赛团队和李兰娟院士完成的研究论文《SARS-CoV-2的分子结构》。他们通过冰冻电子显微镜断层扫描技术清晰地看到了SARS-CoV-2。

冷冻电镜，结构分析，听到这两个关键词，科技粉可能觉得火了很多年了，但是又能发现什么新东西，就是用不同的材料再做一遍？

但是，随着新技术的发展，人们总能喊出“知识贫乏限制想象力”！

“我们把SARS-CoV-2放在冷冻的电子显微镜下，每旋转3圈拍一张照片，一共拍了41张照片，然后进行立体重建。”李赛告诉《科技日报》记者，每次旋转都必须与前一次高度一致，很难在轻微横向偏差的情况下实现高精度。

这种分布式拍摄方式类似于医学ct成像原理，只是前者采用电子衍射成像，后者采用X射线衍射成像。

正所谓“知面不知心”。李赛坚持分析病毒的“心脏”。团队在病毒内部“闪出一个火炬”，穿过胶囊，直接击中内层的rna和缠绕结构，展示了迄今为止SARS-CoV-2最完整的图像。

分析100tb数据

绘制SARS-CoV-2的“公众脸”

2018年，原本在英国牛津大学工作的李赛回到中国，在清华大学工作，并建立了自己的实验室。在此之前，李赛已经看到并分析了毒性更强的4类病毒，并使许多3类病毒显示出它们的本来面目，包括可怕的沙拉病毒和裂谷热病毒。

当非典来袭时，李赛坐不住了。他通过史联系了在武汉抗疫一线的，希望获得灭活的SARS-CoV-2提供电镜研究。李兰娟院士立即安排团队与李赛联系。通过对多聚甲醛的严格灭活，虽然SARS-CoV-2“死了”，但他仍然可以保持原来的样子活着。随后，灭活病毒通过严格程序进入清华大学实验室。

在得到病毒株后，李赛和他的团队每周工作超过120小时。4月，团队成功采集了两批100tb高质量冷冻电镜断层图像数据。

病毒数千的病毒有哪些核心特征？当研究进入计算分析阶段，即利用亚断层图像平均法获得高分辨率结构时，需要对病毒进行重构，并采集核心特征，绘制SARS-CoV-2的“公众脸”。

2300个病毒的三维图像中，哪些尖峰蛋白最有代表性？李赛和他的团队开始手工采摘，这是一个具有“工匠”特征的作品。结合以往其他病毒研究人员积累的经验，选择了病毒表面的5万个尖峰蛋白进行下一步的蛋白分析。

经过整体和局部综合分析，SARS-CoV-2的“狡猾”性质是显而易见的——表面上的穗蛋白很少，平均不到30个，但可以自由行走和旋转。

"在人类认知范围内，我第一次看到这样的荚膜病毒."李赛说，蛋白质旋转的特性允许SARS-CoV-2在攻击细胞时自由调整其方向并与受体结合。“两全其美”的特点使其极具感染力。

锁定骨架蛋白

破解病毒攻击主机的策略

遗传物质决定了生物的特征。冠状病毒有所有已知核糖核酸病毒中最长的核糖核酸，有近30，000个核苷酸。是怎么做到的？李赛的团队将注意力转向含有rna的骨架蛋白。

“这些领域以前没有研究过。”李赛说，在改造rnp时，没有可能的期望和参考。他带着他的学生在两万个核糖核蛋白中“寻宝”。“大部分都需要我亲自挑选，因为我们对内部蛋白质的了解太少，而这些蛋白质又像病毒里的一串葡萄一样挤在一起，必须高精度区分，以免误圈其他蛋白质。”李赛说。

SARS-CoV-2胶囊中的蛋白质组越来越清晰，呈现出“巢中卵”的结构。在SARS-CoV-2的“老窝”里，超长的rna被紧紧缠绕，蛋白质为rna的骨架提供了强烈的规整感。它们以六边形“鸟巢”的方式排列在囊膜上，在球体的中心呈正四面体“金字塔形”。这样，SARS-CoV-2不仅能把核酸长100倍地注入他的体内，还能迎接不可预知的外部挑战。

“核蛋白的规则排列有助于容纳超长核糖核酸；；当病毒攻击宿主时，它可以有序地释放核糖核酸，而不会受到损害。”李赛说，当它们攻击宿主时，它们可以进化成旋转的线轴，高速输出并感染新的宿主。

结构数据的全球共享

帮助开发更有效的疫苗

对SARS-CoV-2知之甚少。正因为如此，学术界对同一个问题往往会有不同的答案。比如关于一种叫cr3022的中和抗体对SARS-CoV-2的抑制能力，3月份《科学》发表了一篇文献说它有很强的中和能力；然而，其他小组后来发现cr3022对活病毒缺乏中和作用。

为什么研究结果互相矛盾？原来前者中和试验用的是体外重组病毒蛋白，后者用的是活病毒。

“SARS-CoV-2的高精度完整结构图显示其表面蛋白会发生变脸:有时暴露于抗原，有时隐藏于抗原，有时与膜融合。体外重组只能通过模仿其‘变脸’来揭示其作用规律。”李赛说。

李赛团队的研究也修正和补充了以前的研究。例如，在今年3月发布的第一种新型冠状病毒的冷冻电镜照片中，病毒的尖峰蛋白几乎都是针状的。

这可能是由于活病毒的失活破坏了病毒本身的蛋白质结构，导致其s1亚基脱落，s2亚基发生构象变化，与膜融合李赛说。

高精度的病毒完整结构图有助于人类开发更高效的疫苗。“现在使用的灭活疫苗的灭活方法，可能不会给病毒的尖峰蛋白留下‘全尸’，理论上会影响其刺激中和抗体的效果。”李赛说，这些都是可以深入研究的工作。

李赛的团队已经将新冠状病毒的高清三维结构上传到EMDB(电子显微镜数据库)，这是一个结构生物学的数据库，供世界各地的科学家免费下载，这有助于科普教育、科学研究和疫苗开发。