[科学技术]吴蓓丽： 搞科研 不想止步于实验室

科技创新70年青稞动力

“世界上超过40%的西药使用gpcr(g蛋白偶联受体)作为靶点。gpcr有800多种，目前只破解了50种结构。”目前，吴蓓莉留着飘逸的长及腰的头发，穿着及膝的裙子。说起科研，她眉头紧皱，严肃得像变了一个人，反而充满了愉悦和欢笑。

解锁更多gpcr结构，探索重大疾病发病机制，开发相关药物。中科院上海药物研究所吴蓓莉，走这条路12年了，今年才40岁。她说她最喜欢的运动项目是f1(世界一级方程式锦标赛)，但是很难把她瘦弱的身体和狂野的赛车联系起来。

事实上，他在一年内发表了三份顶级学术期刊，在七年内“解锁”了八种与重大疾病药物研发相关的gpcr晶体结构，并共同开发了抗艾滋病药物...吴蓓莉也在自己的科研领域取得了“狂野”的进步，没有赛车的宣传，也享受着沉浸在赛道中的车手的真诚和喜悦。

实验室科研的第一次尝试

Gpcr是最重要的一类细胞表面蛋白，吴蓓莉将其比作细胞与外界沟通的“信号员”。分析gpcr的三维结构，揭示“信号员”的特异性识别机制和信号传递机制，可以为靶向gpcr的药物研发提供线索和依据。

2007年，吴蓓莉和丈夫前往美国斯克里普斯研究所进行博士后研究，研究夫妇在同一实验室开始了各自的gpcr研究项目。

三年后的一个晚上，吴蓓莉陪着父母去美国探亲，家里突然收到了丈夫从实验室发来的邮件，里面有三年未试用的cxcr4蛋白晶体的照片。丈夫说:“看，你的cxcr4蛋白晶体出来了！”回想起当时的情形，吴蓓莉还是忍不住赶紧用手拍桌子，眼里闪着喜悦和光芒，激动得像个孩子。

Cxcr4是800多种gpcr之一，是“世纪杀手”艾滋病的两个“内侧”之一。为了找到蛋白质分子与细胞之间的“共谋”机制，阻断其“功能”，首先要破解其三维结构，一个重要的步骤就是制备蛋白质晶体。为此，吴蓓莉三年来做了无数假设和尝试，不断调整各种实验条件，但还是失败了。在似乎没有成功迹象的焦虑阶段，她勇敢地尝试了一种曾经被认为不可能的方法，却得到了期待已久的结果。

2010年10月，吴蓓莉在《科学》杂志上成功发表了cxcr4蛋白的三维结构。那一刻，我又感受到了喜悦，就像三年前雷蒙德·史蒂文斯教授领导的团队解决了世界上第一个人类gpcr蛋白的晶体结构一样，每个人都在实验室里开香槟庆祝。

然而，这一次香槟的主角是他自己。

“提炼”新的抗艾滋病药物

2011年，吴蓓莉带着分析cxcr4结构的成功经验回到上海药物研究所，搭建了gpcr结构生物学的研究平台，先后收获了8个gpcr结构，实现了国内gpcr结构测定的零突破。包括艾滋病毒的另一个“内侧”——cc r5。

此前，世界上唯一以ccr5为靶点的抗艾滋病药物malawino已经上市，但其作用机制尚不清楚。gpcr的结构分析揭示了马拉维抗HIV感染的机制，使科学家进一步了解了HIV感染的机制。

今年5月，吴蓓丽与姜华良院士、上海药物研究所所长刘宏教授合作，进行了计算机模拟、化合物合成和药理作用筛选，最终获得了高质量的蛋白质晶体，成功解析了ccr5的三维结构，并开发了一种新的ccr5拮抗剂候选药物——seravanade。

据报道，塞拉维诺在疗效、副作用、剂量等多方面明显优于马拉维诺。目前，塞拉维诺已经进入临床试验阶段。

此外，2018年5月，吴蓓莉课题组首次确定了神经肽Y受体y1r联合两种抑制剂的高分辨率三维结构，为治疗肥胖和糖尿病的药物研发提供了重要依据。

“我不想在实验室停留。”吴蓓莉说，她从斯克里普斯研究所回到上海药物研究所时，就想到要把所学的知识转化为实际应用，为疾病的治疗和药物的开发做出贡献。

“享受相对纯粹的科研乐趣”

gpcr三维结构的共同点是有七个弹簧状的螺旋柱，它们围成一个“口袋”空，一般认为信号识别发生在这个“口袋”里。但在分析抗血栓药物靶点p2y1r的过程中，吴蓓莉发现其信号识别发生在分子的外表面，而非传统认知的“口袋”中。"这给了学术界一个激励，一切皆有可能."吴蓓莉说。

吴蓓莉最喜欢的f1赛车手被称为“天才车手”。相比于“天才司机”，吴蓓莉说自己不是天才，但更有“执拗”和毅力。

“很多人问我，做科研难吗？其实我并不觉得辛苦，科研比较纯粹，不会被其他事务所打扰，情绪很简单。”当实验如预期成功时，你会感到快乐；如果失败了，寻找新的道路。没有尽头，但有无限可能。