[科学技术]科学家揭开重要神经学奥秘：谁在指挥捕食和逃跑

论文第一作者李毅博士(左一)、通讯作者罗(中)、合著者、博士生曾家玮。我们的记者赵泳鑫照片

神经元的封面图片由罗实验室的钟伟新绘制。由罗实验室提供

瞬间开始的捕食和逃跑对动物至关重要。那么，大脑的哪一部分控制着动物的捕食和逃跑呢？

这个至关重要的“总部”最早是由北京生命科学研究所的罗实验室发现的。

2月2日，神经科学领域的顶级期刊《神经元》在线发表了相关论文。据悉，该报印刷版将于2月21日正式作为封面文章出版。

一个世纪以来，科学家们试图揭示捕食和逃跑的神经机制，但一直没有结果

北京生命科学研究所研究员罗说，鱼、小鼠、猴子和人类的神经系统由中枢神经系统和周围神经系统组成，其中中枢神经系统通常指大脑和脊髓，大脑中的物质主要包括神经胶质细胞和神经细胞。神经细胞，也叫神经元，负责发号施令，调节全身运动。神经元由三部分组成:树突纤维、胞体和轴突纤维。树突纤维接收信号，胞体整合信号，轴突纤维输出信号。一个脑区的神经元可以将其轴突纤维延伸到下一个脑区，产生神经投射——两个脑区相互连接形成一个神经回路。

揭示动物捕食和逃逸的神经机制是生命科学领域的一个重要课题，但难度很大。大脑中的神经元数以千万计。比如小鼠大脑中约有7000万个神经元，人类约有860亿个；不同的脑区和细胞类型形成多个定点连接，使得特定行为的神经回路研究更加困难。

大约一个世纪前，诺贝尔生理学或医学奖得主沃尔特·赫斯(Walter Hess)用电刺激猫的外侧下丘脑，曾观察到刺激引起的掠夺性攻击；20世纪六七十年代，国外科学家发现，刺激许多不同的大脑区域可以使动物表现得像食肉动物一样。

"电流刺激的方法非常有限."罗说，电流刺激可以刺激所有大脑区域的所有神经元和神经末梢，很难准确确定哪些神经元在哪些大脑区域发挥作用。

因此，科学家们已经努力寻找了一个多世纪，但仍然无法准确定位控制捕食和逃跑的“总部”。

经过多年的挫折，幸福从天而降

2013年，罗实验室搭建了新的实验平台，采用了新的研究方法，满怀希望地向这个神秘的“总部”进军。

而不是像以前的研究那样用死去的动物作为猎物，而是用计算机控制的、自由移动的物体作为老鼠的捕食目标，以最大限度地模拟动物在自然状态下的捕食行为。在这个自行设计的实验平台上，他们开始尝试通过破坏不同的脑区来寻找能够减少动物捕食行为的关键脑区。

令人沮丧的是，几年后，这个实验没有取得很大进展。

2016年下半年，研究人员开始使用活蟋蟀作为老鼠的猎物。同时，他们用光遗传学技术代替传统的微电流刺激来诱导动物的捕食行为。

本文第一作者李毅博士认为，神经元通过发送称为“动作电位”的电脉冲来传递信息。要研究某个脑区神经元的功能，首先要控制神经元动作电位的发送。2006年，斯坦福大学的研究人员首次使用光遗传学技术，通过将光学技术与遗传技术相结合来控制细胞行为。其基本原理是通过病毒携带的方式在神经元中表达光敏蛋白，然后通过光纤用激光照射神经元，控制神经元动作电位的释放，从而达到激活或抑制神经元的目的。

在查阅文献后，李毅和博士生、该论文的第一作者曾佳选择了几个目标领域。之后，他们逐一刺激这些可能的脑区，观察动物行为的变化。

2017年1月4日，意想不到的惊喜来了:当研究人员试图刺激小鼠外侧下丘脑神经元时，之前对周围蟋蟀视而不见的小鼠立刻转身开始追逐，追上后将蟋蟀摁倒，拼命撕扯。“这个实验可以强烈激活动物的掠夺性攻击行为，重复性很高。不同动物的成功率超过90%。”李逸说道。

这说明，曾经被认为与动物的奖励行为和觉醒行为有关的外侧下丘脑，实际上具有驱动捕食的功能。

“看到这段视频的那一刻，是我20多年研究经历过的最震撼的瞬间之一。”罗告诉记者，“这太突然了——实验室的老鼠平时吃饱喝足，自得其乐，一下子就成了我们控制下的凶猛猎手！”

这只是走向成功的第一步。lh脑区有两种类型的神经元:少数是释放谷氨酸的兴奋性神经元，大部分是释放GABA的抑制性神经元——哪种神经元才是真正的“指挥者”？经过多次激活和抑制试验，研究人员证实是抑制神经元控制了动物的捕食行为。

这种细胞的人工激活会导致强烈的捕食攻击，使已经吃饱的老鼠攻击同类蟋蟀和快速移动的没有营养价值的虚拟猎物——蜡块，甚至使老鼠从逃跑转向捕食攻击罗说，“更重要的是，人为降低这类细胞的活性，可以有效减少饥饿动物的捕食行为。”

研究人员并没有就此止步。通常，lh脑区的神经元投射到许多不同的下游脑区——哪个下游脑区接收到捕食指令并将其传递？

因此，必须使用选择性投射来激活某种类型的神经元。但这需要一种新的病毒载体，它可以沿着轴突纤维传递回细胞体。

2017年1月，罗实验室利用新培育的具有“反向传播”功能的病毒载体，在国内首次采用“双病毒携带”策略，对lh脑区占较大比例的抑制神经元进行了检测。

经过反复实验，研究人员发现位于中脑的延髓管(pag)周围的灰质是捕食的整合中心。比如lh负责下订单；Pag负责接收、分析和传输指令。

再接再厉，找到更多意想不到的结果

下面的问题是:lh脑区的抑制神经元驱动动物的捕食行为。lh中的兴奋性神经元有什么用？

在随后的实验中，研究人员专门激活了lh脑区的兴奋性神经元，并发现这将导致小鼠强烈的逃避行为。“即使老鼠在追逐食物，一旦它lh脑区的兴奋性神经元被激活，它立刻掉头就跑！”罗兴奋地说。

实验还表明，降低这些兴奋性神经元的活性并不能影响动物的逃避速度，反而阻碍了动物的预测逃避行为。结果，研究人员在世界上首次发现，下丘脑的兴奋性神经元控制着与风险预期相关的逃避行为。

罗说，这部分结果是出乎意料的，因为以前的研究普遍认为下丘脑的兴奋性神经元调节觉醒，而从未将该脑区的神经元活动与逃避联系起来。

至此，罗的实验室不仅揭示了动物捕食行为的神经学基础，也揭开了动物逃避行为的神经学之谜，证明了捕食和逃避这两种完全不同的行为实际上是由lh和pag之间的同一个神经环路控制的，只是前者受抑制神经元控制，后者受兴奋神经元控制。

它有望从厌食症和强迫性进食的治疗中受益

这些重要发现得到了国际同行的高度赞扬。

麻省理工学院的教授凯·泰说:“这些发现非常有趣，对我们理解攻击行为和对危险的适应性反应很有意义...这些令人兴奋的数据会引起人们强烈的兴趣，进一步研究大脑。如何协调这些行为。”

纽约大学助理教授林大羽评论说:“这项最新研究是一项杰作。结果新颖，引人注目，令人信服，实验设计巧妙，完美执行...这些发现大大提高了我们对下丘脑外侧区功能以及捕食和逃避行为的神经机制的理解。”

日内瓦大学的神经科学家克里斯蒂安·卢斯特(Christian Luest)说:“这项工作不仅为动物生理学提供了重要的见解，也有助于我们理解人类厌食症和暴食症的机制。”厌食和肥胖都与人们寻找食物的动机低或高有关。例如，20世纪60年代的研究表明，下丘脑损伤导致动物模型和患者严重厌食。此外，此前有报道称，服用甲基丙酮(俗称“僵尸药”)可导致精神错乱，从而表现出类似捕食的攻击行为。

罗说，虽然现代人类有能力收集和储存足够的食物，但没有必要从事掠夺性行为，人类掠夺性行为的神经基础是否存在也是有争议的，但不能排除人类外侧下丘脑的掠夺性神经回路存在，并为寻找和获取食物提供神经驱动信号。同样，开发技术或药物来调节该脑区抑制神经元的活动，可能有助于控制与代谢疾病相关的不健康行为，如厌食或强迫进食。

同时，研究人员发现外侧下丘脑的兴奋性神经元与动物在危险情况下的预测应激行为有关，这也为人类应激性功能障碍的治疗提供了新的线索。