[科学技术]饶子和委员：主动出击 破解病毒药靶

代表委员会成员的防疫记录

“这次没有皱眉，我们主动了，反应很快。”中国人民政治协商会议第十三届全国委员会常务委员、天津市科协主席、中国科学院院士饶何姿回忆说，当中科院领导让他研究非典病毒蛋白(主要蛋白酶)的结构时，他的第一反应是皱眉。这一次，饶何姿的“信心”来自于他的团队与病毒“战斗”了17年，多年的科研积累让他在与SARS-CoV-2的这场较量中处于领先地位。

今年1月以来，他领导的应急研究小组成功分析了新型冠状病毒中两个重要靶标，即主要蛋白酶和rna依赖型rna聚合酶的三维结构信息，为研制抗新冠肺炎肺炎药物奠定了重要基础。这两项研究发表在3月份的国际权威期刊《自然》和《科学》上。

17年磨剑和病毒“硬杠”

2003年非典爆发时，饶命令克服各种困难，组建了一个抗击“非典”的研究小组。在短短三个月内，它解析了世界上第一个sars病毒蛋白(主要蛋白酶)的三维空结构，为抗SARS药物的研发提供了关键的结构基础。

从那以后，饶何姿和他在中科院、清华大学、南开大学和上海科技大学的团队一直受到冠状病毒的“重创”。今年1月初，当SARS-CoV-2首次出现时，饶敏锐地捕捉到了熟悉的“气味”，主动与SARS-CoV-2展开第一轮较量。

在获得SARS-CoV-2样品后的一周内，饶何姿/杨海涛研究小组已经确定了表达SARS-CoV-2 3cl水解酶(mpro)的高分辨率晶体结构，该水解酶是主要的蛋白酶。

“主蛋白酶就像一个手艺精湛的裁缝。通过其“魔法剪刀”，新冠状病毒繁殖和复制所需的两种超长复制酶多肽(pp1a和pp1ab)被精确地“切割”成多个部分(如rna依赖的rna聚合酶、解旋酶等)。)，然后进一步组装成一个巨大的复制转录机，开始病毒复制。”饶说:“非典病毒的主要蛋白酶以前就已经被我们‘破解’了，从非典开始我们就没有停止过对冠状病毒的研究，所以面对SARS-CoV-2我们可以很快看到它的真面目。”

当民族战争的“瘟疫”开始时，饶院士的团队已经打赢了第一仗。春节前夕，团队率先在全球范围内发布SARS-CoV-2主蛋白酶的精细三维结构信息，实现了与国内外同行的实时共享。

解密病毒为新药研发指明了方向

“抗SARS-CoV-2有三个重要的药物靶点，一个是我们已经破解的主要蛋白酶。另外两个靶标中的“rdrp(rna依赖的rna聚合酶)-nsp7-nsp8复合物”是冠状病毒复制/转录机制的另一个关键核心。”饶何姿介绍说，在侵入细胞后，新型冠状病毒开始大量复制和克隆。Rna聚合酶作为复制机的核心成分，是病毒繁殖的关键，因此是最重要的抗病毒靶点之一。通过破坏核心设备的功能，可以防止病毒的“繁殖”和数量膨胀，达到最终的治疗目的。

“当时，在新冠肺炎，伦德西韦被认为是治疗肺炎的一种有前途的临床药物。但由于rdrp的三维结构完全未知，Remdesivir如何准确靶向rdrp的机制尚不清楚，这为进一步开发更有效的抗病毒药物设置了诸多障碍。”饶何姿说道。

“以前没人破解过。当我们研究非典病毒时，我们没能破解它的rdrp。因此，分析SARS-CoV-2 rdrp的三维结构是我们最重要的目标之一。”饶何姿介绍说，他们用低温电子显微镜破解了rdrp的三维结构。虽然团队的技术水平很高，但是要做出表达的蛋白复合体还是很难的。“你只能靠反复实验，失败了再继续，没有捷径可走。”

春节我只在家呆了一天，饶大年初回到上海实验室。“当你分析主蛋白酶的时候，你就可以放心睡觉了。当你研究rdrp目标的时候，你真的失眠了很多天。你每天都在想rdrp。”饶何姿说，为了尽快解决这个难题，整个团队还通宵进行实验，并经常召开联合研究会议，反复讨论。

说到饶何姿当时的焦虑，组员们后来开玩笑说，饶老师焦虑到连实验室里的苍蝇都“骂”了一顿。

最后，经过数百次实验，饶何姿院士率先成功地以近原子分辨率分析了新型冠状病毒rdrp的3D 空结构，首次揭示了病毒遗传物质转录复制机核心“引擎”的结构特征。

看清病毒的结构，就是找到了“破解术”。饶院士团队的研究成果为开发抗肺炎的特效药开辟了新途径。饶何姿说，该结构的坐标是全世界共享的，他希望与国内外研究人员合作，尽快研制出抗新冠肺炎肺炎的特效药，以尽快战胜人类这个共同的“敌人”。