[科学技术]全球120多款候选新冠疫苗，谁更有希望？

(4月15日，220多名志愿者参加了重组新型冠状病毒疫苗(腺病毒载体)的二期临床试验，这是世界上第一种进入二期人类临床试验的SARS-CoV-2疫苗。图/中信)

全球新冠肺炎疫苗研发“预赛”带来几何希望？

本报记者彭霍思毅

发表于《中国新闻周刊》，第949期，2020年6月1日

根据世界卫生组织的统计，截至5月22日，全球共有120多种候选新冠肺炎疫苗，其中114种处于临床前评估阶段，10种疫苗已进入临床试验:其中5种来自中国团队，其余5种由美国和英国科学家开发。在疫苗研发的“竞争”中，快手率先进入二期临床试验。但是谁更有希望呢？还是没有确定的答案。然而，在免疫反应水平上，几个团队公布的动物或人类实验数据最初显示出不同的潜力。

第一份疫苗人体临床试验报告的背后

5月22日晚，世界顶级医学期刊《柳叶刀》发表了中国工程院院士、军事科学院生物工程研究所研究员陈伟研制的腺病毒载体ad5-ncov疫苗人类临床试验一期成果，这也是全球首例新冠肺炎疫苗人类临床数据报告。

一位与陈伟团队关系密切的疫苗研究人员告诉《中国新闻周刊》，疫苗的人体临床试验主要分为三个阶段:第一阶段是了解疫苗的初始安全性，第二阶段是在较大样本量中检验疫苗的安全性并确定最佳免疫剂量，第三阶段是将该剂量应用于大样本人群以评估其有效性。

陈伟团队的一期临床试验显示，2020年3月16日至3月27日对108名18-60岁的健康成人进行了疫苗接种，发现志愿者在接种后第14天开始出现特异性T细胞反应。中和抗体滴度在接种后第28天达到高峰。

本研究的主要和次要测定指标为接种后7天和28天内的不良反应。结果显示，不良反应总数占81%，大多数不良反应的严重程度为轻度或中度，三级不良反应率为9%。据研究小组称，严重的不良反应是短暂的和自我限制的，但基于这一评估结果，在二期临床试验中取消了高剂量组。

研究组的108名受试者分为低剂量(0.5毫升)、中剂量(1毫升)和高剂量(1.5毫升)三组，每组36人。诱导对SARS-CoV-2具有较强中和能力的抗体是新冠肺炎疫苗的一个重要目标。本实验接种后28天，低剂量组平均值为14.5，中剂量组平均值为16.2，高剂量组平均值仅为34。

徐建清是上海公共卫生临床中心新发和再发传染病研究所所长，也是新冠肺炎疫苗研发团队的主要负责人。他告诉中国新闻周刊，接种疫苗后的中和抗体滴度至少要超过40，这是底线指标。一般来说，中和抗体浓度越高越好，理想疫苗保守估计达到1000左右。

徐建清指出，除了看中和抗体的绝对数量外，还有一个相对指标，即接种前后中和抗体滴度至少增加了4倍。陈伟团队的三个剂量组中，在第28天，当中和抗体数量达到峰值时，中低剂量组只有一半的受试者能实现中和抗体增加4倍，高剂量组的比例为75%。

上海市疾病预防控制中心免疫规划科原医师陶丽娜也指出，报告中的这一结果并不理想，中和抗体的四倍增长率应在28天内达到90%以上。但由于有效抗体标准尚未确定，细胞免疫同样重要，目前的结果无法解释问题。

尽管存在一些不确定性，陈伟的团队还是于4月12日在武汉开始了二期人类临床试验。与一期非随机设计相比，二期采用随机双盲模式，引入安慰剂对照组，不仅将样本扩大到500人，还首次引入60岁以上的志愿者，年龄最大的达到84岁。据一位知情人士向《中国新闻周刊》透露，二期试验的初步结果已于5月16日上报国家药品监督管理局审核，预计结果将于6月左右公布。

在这项研究中，44%至56%的志愿者对腺病毒有免疫反应，这些志愿者以前有高滴度的腺病毒中和抗体，接种后数量明显增加。该论文的第一作者、江苏省疾病预防控制中心主任朱表示，高水平的腺病毒5型免疫可能会对疫苗引起的免疫应答的持久性产生负面影响。

这个问题的根源与疫苗的技术路线有关:通过基因工程构建，以复制缺陷型人5型腺病毒为载体，能够表达新型冠状病毒S抗原。徐建清解释说，理论上，中国人大约80%的腺病毒5型抗体阳性，这意味着大多数人已经被感染。当腺病毒再次进入体内时，体内的腺病毒抗体会攻击载体而不是它所表达的S蛋白，从而使疫苗失效。这通常被称为载体阻断效应，或预先存在的免疫力。这也是以前很多使用这种技术路线的疫苗失败的主要原因。

对于腺病毒引起的免疫减弱，一种解决方案是采用异源初始免疫-强化策略，即通过注射不同种类的疫苗来强化人体内的免疫应答，第一种疫苗帮助人体建立初始免疫；第二种疫苗是用来再次增强免疫系统的。陈伟的团队还指出，以前的一些研究已经证明，这种异源初级免疫强化策略可以在高预存人群中诱导更强和更持久的免疫反应。埃博拉疫苗使用了这个方案。

(4月10日，工作人员在国药集团中国生物新冠肺炎疫苗生产基地展示新型冠状病毒灭活疫苗样品。图/新华)

牛津疫苗并不是真正的失败

牛津大学詹纳研究所基于黑猩猩腺病毒载体的新冠肺炎疫苗chadox1 ncov-19备受期待，但其最近公布的动物试验数据被国内外一些媒体指出为“失败”，但事实并非如此。

许建清解释说，黑猩猩1型、26型、35型和68型是开发人类疫苗常用的腺病毒载体。虽然牛津大学和陈伟的疫苗都是腺病毒载体技术，但是5型腺病毒是一种弱的普通感冒病毒，已经被很多人感染过，所以会有预先存在的免疫力，而黑猩猩腺病毒载体从来没有感染过任何人。清华大学全球健康与传染病中心主任张正在研制的疫苗也是基于黑猩猩腺病毒。他指出，其预先存在的免疫反应在人体内非常低，因此在剂量和副作用方面具有一定优势。

4月23日，蒙大拿州国立卫生研究院落基山实验室的科学家给六只恒河猴注射了一剂牛津大学疫苗。接种疫苗后，为了模拟大流行环境，这些猴子暴露在大量病毒中，实验室的对照组猴子不断受到感染，但28天后，接种疫苗的猴子仍然健康。与对照组相比，实验组气管肺泡灌洗液和呼吸道组织中的病毒载量明显降低，未观察到肺炎症状。更重要的是，接种的恒河猴没有出现免疫增强疾病，这在一定程度上证明了疫苗的安全性。

但三天后，讨论逆转。5月16日，哈佛医学院前教授、著名艾滋病研究专家威廉·哈泽尔蒂内5在《福布斯》杂志上写道，牛津疫苗无法预防恒河猴感染。攻毒试验结束后，恒河猴鼻腔分泌物中SARS-CoV-2 rna数据显示，实验组和对照组均有感染，疫苗引起的中和抗体滴度极低。他说，“很明显，疫苗在挑战测试中没有预防感染——这是疫苗评估的黄金标准，但他可能提供部分保护。”

一些疫苗学家将牛津大学的结果与中国研究人员5月初公布的灭活疫苗动物试验数据进行比较，认为后者似乎具有更好的免疫原性。5月6日，中国医学科学院医学实验动物研究所秦川团队与科兴等机构合作，在《科学》杂志上发表了第一份国际动物试验结果。结果表明，高剂量组4只恒河猴再次感染后第7天，咽喉、肛门和肺部均未检出病毒。感染后第7天，中剂量组在咽喉、肛门和肺标本中部分检出病毒，但病毒载量较对照组下降约95%。

但牛津大学研究团队负责人表示，将牛津大学和科兴的猴子实验进行比较是不公平的，因为这次动物实验中用于感染动物的病毒剂量非常高，远高于科兴团队，而且感染的传递方式也是多途径的，所以实验和对照猴子的鼻腔里都有病毒基因物质——但这种感染并不引起肺炎。

徐建清解释说，疫苗的有效性应从预防感染和预防致病两个维度来看待，后者可能理解为降低致病性。预防感染，也就是根本防止病毒进入体内，确实是金标准，但其实大部分人类疫苗都做不到这一点，只能降低致病性。比如科兴的疫苗，试验中使用的攻击途径是气管导管直接攻击下呼吸道，但如果是雾化吸入，徐建清说，即使疫苗激活的中和抗体浓度更高，也会在鼻子里检测到病毒。

清华大学医学院院长、免疫学家陈东在阅读了官方公布的几种疫苗的检测结果后告诉中国新闻周刊。在牛津大学主持动物试验的科学家“乍一看都是老手”。与其他测试相比，本研究在测试设计中找不到故障，测试设计和测量指标全面。徐建清还表示，牛津疫苗的结果是可信的。这些数据表明，这种疫苗具有增强的空效应，这支持了临床研究的继续推广。

目前，牛津团队正在如期推进临床试验。4月底，chadox1 ncov-19开始第一期临床试验，共招募1100人。6月底前，将同时进行二期和三期临床试验，受试者人数将达到5000人。

其他技术路线的初步检查

国际上，目前在美国，除了moderna的mrna疫苗，还有inovio制药公司的dna疫苗ino-4800，已经进入二期临床；4月23日，德国生物技术公司biontech和美国制药公司辉瑞联合研发的mrna疫苗在德国开始临床试验。美国马里兰州novavax公司的重组纳米粒子疫苗也于5月开始了一期临床试验。

国际公认的五种新冠肺炎疫苗设计路线是:核酸疫苗(包括mrna疫苗和dna疫苗)、重组基因工程疫苗(蛋白质重组)、灭活疫苗、流感病毒弱毒载体疫苗和腺病毒载体疫苗。核酸疫苗，尤其是mrna疫苗技术，在这场疫苗竞争中受到研究者和资本的青睐。国外已经进入临床试验阶段的五种疫苗中有三种是mrna疫苗，而国内的mrna候选疫苗都没有进入这一阶段。

然而，这一技术路线没有官方公布的动物或临床试验结果。5月18日，莫德纳在一份公司新闻稿中披露了一期研究的“积极”中期临床数据，但这是一份非正式文件。莫德纳说，接种疫苗后，所有45名参与者都产生了抗体。两次给药后，低剂量组和中剂量组8名受试者产生中和抗体，滴度达到或超过恢复期患者血清中和抗体滴度。同时，疫苗通常是安全的，耐受性良好。

这个信息立刻提振了投资者的信心，当天moderna股价上涨了近20%。然而，业内人士对这些数据持怀疑态度。美国范德比尔特大学的一位研究人员写道，与moderna公司披露的数据相比，应该更加关注未披露的部分，例如，其余37名受试者的中和抗体反应如何？观察到的中和抗体值是多少？

该公司只是笼统地说，这些检测到的抗体水平是一个好迹象。“如果达到了被恢复者的抗体水平，就足够了。”。然而，人们仍然不知道抗体水平有多高可以保护康复的患者免受再感染。但5月6日，mrna-1273被美国食品药品监督管理局批准进入二期研究，三期预计7月开始。

这位要求不透露姓名的疫苗科学家说，moderna mrna技术是世界上最先进的，但过去公司一直在肿瘤等治疗性疫苗的研发中使用这项技术，因为这项技术还不够成熟，不适合短期大规模生产，而且疫苗本身非常昂贵，即使在美国成本大幅降低，每剂也要花费600-1000美元。而我国在mrna疫苗领域既没有技术知识产权，也没有大规模生产能力。

(3月28日，在匹兹堡大学，研究人员进行了疫苗研究。图/匹兹堡大学医学中心)

在腺病毒载体的技术路线上，中国领先团队陈伟和牛津大学疫苗已经诞生。有业内人士认为，牛津疫苗引发的疑虑会影响国产腺病毒疫苗的前景。Concino最近推出了mrna疫苗，这被一些人解释为腺病毒载体疫苗的替代方案。

除陈伟团队的疫苗外，进入国内临床试验的其他四种疫苗均为灭活疫苗，由国药武汉生物制品研究所、北京科兴中卫生物技术有限公司、北京生物制品研究所和中国医学科学院共同研发。五种疫苗预计将于7月完成二期临床试验。

与国外采用新疫苗技术的趋势不同，我国进入临床试验的其他疫苗都是传统的灭活疫苗技术。根据科兴的动物试验结果，徐建清表示，灵长类激活抗体的数据是好的，但是疫苗使用的是全灭活的冠状病毒来刺激人体免疫系统，所以激活抗体的种类非常广泛，包括大量的非中和抗体，因此后续的安全性需要在临床试验中进行检验。“新的疫苗技术，如腺病毒载体和mrna，已经做出了巨大的承诺，但以前没有成功的疫苗来支持它们。新旧两种方法都可以也应该同时开发，不需要在两者之间做选择。”威斯康辛大学的病毒学家戴夫·奥康瑙尔说，当疫苗的免疫原性相当时，其他因素，如生产的便利性、成本、副作用和交付的频率，可能更重要，这就是为什么许多候选疫苗需要同时推广。他还表示，世卫组织大量候选疫苗正在稳步推进，其中大部分将首先在叙利亚仓鼠或非人类灵长类动物模型中进行测试。这些数据可能会在今年夏天逐步发布。

虽然走上正轨的候选疫苗距离三期还很远，但国内大流行已经过去这一事实已经成为我国疫苗研发的“难点”。徐建清表示，欧美一直允许在流感疫苗研究中进行挑战性试验。所谓的挑战性试验，即用病毒攻击接种的受试者，以了解疫苗产生的免疫反应具有多大的保护作用。

新冠肺炎疫情爆发后，欧美很快开始讨论是否允许人工病毒攻击测试。因为如果在青壮年身上接种疫苗，即使病毒发作时疫苗保护失效，致病性也是可以控制的，所以徐建清认为，应该允许在特定人群中进行这样的实验，这样才能真正加快疫苗研究，更好地判断疫苗的保护情况。