[科学技术]基因突变导致肥胖症？沪科研团队就关键药靶获重大突破

刘思江科技日报记者王春

人类黑皮质素受体4(mc4r)基因的一些突变被认为是肥胖的重要原因之一，但对mc4r的结构和功能以及药物开发的研究总是充满挑战。4月24日凌晨，上海科技大学人类研究所在国际知名学术期刊《科学》上在线发表了关于mc4r的最新突破性研究成果，分析了分辨率为2.8埃的mc4r-环多肽配体shu9119复合物的晶体结构，发现ca2+(钙离子)有助于稳定受体候选药物复合物，对开发针对该受体的肥胖药物具有重要参考价值。

图片来源:人类黑皮质素受体4，肥胖症的药物靶点

根据世界卫生组织的报告，自1975年以来，世界上肥胖患者的数量几乎增加了两倍。中国成年人和儿童的肥胖率以及肥胖造成的经济成本显著增加。同时，肥胖还会增加其他并发症的风险，如2型糖尿病和心血管疾病。

Mc4r是肥胖症治疗的重要靶点，主要表达于我们的下丘脑，参与控制食物摄入、能量消耗、体重维持等。本文第一作者、上海科技大学史蒂文斯研究组博士生于静介绍，学术界对肥胖症的药物研究已有多年。目前，mc4r的候选药物很多，但由于副作用，部分药物在临床试验中被终止。到目前为止，还没有针对这一目标的治疗肥胖症的药物。

在密歇根大学roger cone实验室和南加州大学合作者的共同努力下，研究小组最终以2.8埃的分辨率解析了人mc4r与环多肽配体shu9119复合物的晶体结构，并观察了功能性钙离子与gpcr的结合方式，发现钙离子有助于稳定受体候选药物复合物。“mc4r的结构分析让我们清楚地看到受体与配体的相互作用模式，为下一步候选药物转化和新药研发提供了可靠的依据。”于静说。

“mc4r是一种神秘而有趣的蛋白质分子，还有很多未被发现的故事。Mc4r-shu9119-ca2+复合结构让我们第一次揭开了Mc4r的神秘。我们将进一步研究其活化状态的结构，与G蛋白等蛋白的相互作用，同源/异源二聚体的形成。”

上海科技大学人类研究所pi/生命科学与技术学院助理教授赵也表示，mc4r的结构极大地促进了我们对黑皮质素信号传导机制的认识，有助于设计针对该受体的抗肥胖药物，特别是针对有肥胖遗传倾向的人群。赵透露，他将与瑞金医院合作，对肥胖症有丰富的临床研究，开展进一步的研究。

“破解mc4r的三维精细结构是史蒂文斯实验室关注人类代谢疾病的另一项重要成果。”上海科技大学人文学院执行院长刘志杰教授评价说:“在上海科技大学浓郁的学术氛围和‘立志成才、报国利民’的教育理念的激励下，人文学院在过去的三个月里不断发力，连续发表了三项顶级研究成果，首次实现了细胞、自然、科学的‘大满贯’。”