[科学技术]黄波：肿瘤种子细胞的“荒原猎人”

黄波穿着黑色t恤，留着短发，看起来很有能力。寻找肿瘤细胞的“种子”对中国医学科学院基础医学研究所副所长来说是一件很忙的事情。

在实验室里，经常可以看到他“盯紧”一场又一场的战斗，就是免疫细胞T细胞对肿瘤细胞的“围剿”，这是免疫相关学科的基础实验。战火重燃后，黄波除了关注杀戮的焦点之外，还思索着经常被忽视的“敌人残余”——T细胞无法杀死的肿瘤细胞。

为了找出生命力强的肿瘤细胞，黄渤采用筛选法逆流而上，寻找肿瘤细胞的初始状态——肿瘤种子细胞。在过去的一年里，这些成就已经发表在许多国际期刊上，如《自然通讯》和《临床研究杂志》。

用结果说话，做第一个发现者

"肿瘤种子细胞，像蜂王和蜂王一样，可以传播肿瘤."在黄波的实验室里，肿瘤种子细胞在显微镜下聚集成球状，很像DIA。“因为它数量少，无活性，容易‘转化’，所以很难找到肿瘤种子细胞。”

1993年，黄波在湖北医科大学获得医学学士学位后，进入武汉科技大学医学院担任助教。他以前的临床经验使他在研究中特别关注实际案例。“例如，患者的其他一些部位被发现有癌变的乳腺上皮细胞，但在他们的乳房中没有发现肿瘤。”黄波说，事实上，这为研究人员发现肿瘤细胞提供了线索。

在研究大量相关案例的基础上，黄波提出了一个大胆的假设:有些肿瘤细胞是休眠的，它们是潜伏的肿瘤种子细胞。但是这个假设受到了质疑。

面对质疑，黄波决定用实验结果说话。他想从人体所有的1013个细胞中找到传说中的能分化、休眠并引起肿瘤的肿瘤种子细胞，成为“第一个发现者”。

所以他用逆向思维筛选“战场”，发现那些不能被T细胞杀死的肿瘤细胞不增殖，“状态和休眠很像”。

在研究中，实验需要大量的肿瘤种子细胞，但稍有不慎，这些细胞就很难保存和分化。怎样才能让它“永远年轻”？

2008年，在华中科技大学医学院工作的黄渤得到了一种特殊的方法。“那天，该医院的副教授王宁正在谈论生物力学力，并提议用物理方法来控制细胞的生命活动。”黄波说，这就像当时的《天方夜谭》，以前从未听说过。但是他并没有抵制这个新想法。"我和王宁谈了一下午，之后一直保持联系."

许多年后，那个粗心的下午给了黄波一个“招募”肿瘤种子细胞的利器。"除了从化学分子接收信号，细胞也从力接收信号."黄波说，蛋白质是生命活动的基本物质，它的构象变化可以通过化学反应或力直接“逆转”。

前期的积累给了黄波队一个别人没有的优势。他的团队和王宁教授的团队一起模拟了细胞在体内生存的环境，发明了三维纤维蛋白软胶，可以作为细胞培养基质。通过对基质的软硬调节，团队可以控制细胞分化、增殖等生命活动。

有了这把锋利的武器，黄波的团队终于找到了不分裂、新陈代谢低下的休眠肿瘤种子细胞。

拷问机制，从零开始破译“黑匣子”

“罪魁祸首”被抓获后，黄波开始了“审问”和“拷打”的工作。“既然它在与T细胞的‘杀伤’中进入了休眠状态，那一定是T细胞释放了什么东西来启动它的休眠程序。”黄波说。

最重要的抗肿瘤免疫反应是IFN-γ，已被证明能引发肿瘤细胞的自杀过程。"那么它能启动肿瘤细胞的休眠程序吗？"带着这样的疑问，黄波小组开始了核查工作。

团队从正反两方面进行实验:阻断T细胞在“战斗”中释放的γ干扰素，发现休眠的肿瘤种子细胞可以生长；去除t细胞，肿瘤种子细胞直接用γ干扰素处理，发现进入休眠状态。

那么，这个冬眠程序是怎么开始的呢？黄波将这种启动机制假设为“生命起源的本能”。“原始细胞是单细胞，在地球的原始环境中面临两种危害:一是病原体的攻击，二是有毒化学物质的攻击。”黄波恢复了细胞的“生存战争”,它有三种结果:细胞摧毁入侵者，被杀死或睡眠。

“杂志审稿人回复的时候问我，你怎么想的？”黄波回忆说，当时，专家们对“为什么一切都如此巧合”感到困惑。

然而，黄波并不在乎。在他的观念里，人生是一个逻辑严密的整体。只有能理解这个逻辑的研究者，才能发现“真相”。黄波说，肿瘤种子细胞继承了原始细胞的休眠能力。为了防止有毒化学品的攻击，它启动了反病毒机制，进入休眠状态，保存实力，等待机会再次移动。

为了了解抗病毒机制，我们一直在研究免疫信号通路的黄波，跨越到毒理学信号通路的边界，并开始寻找线索。" ahr(芳香烃受体)存在于原始细胞的细胞质中，是第一个感受到有毒化学物质的转录因子."黄波说。

受体退出了途径，经过反复试验，黄波的团队重现了整个过程:在肿瘤组织中，T细胞释放的干扰素γ进一步激活了ido-kyn-ahr(中毒相关途径)，然后诱导肿瘤种子细胞进入休眠状态。“对于这样一个机制，现在是第一件要说的事情，但是当我第一次探索它的时候，我完全面对的是一个‘黑箱’。”黄波说。

结合热门研究，肿瘤细胞被阻断了一半

“现在，我会在许多学术会议上发表演讲，向学术界介绍这些发现，但每个人接受它们仍然需要一个过程。”虽然给出了依据和机制，但这一理论对学术界来说仍然是一个“冲击”。《肿瘤细胞》杂志发表有关休眠机制的文章时，编辑说休眠还是一个假设，不便发表。这篇文章后来被转移到《自然通讯》并被接受。

这个理论没有被接受，这并没有打击黄波团队的信心。他们决定从热门研究开始，并将其与当前流行的pd-1(免疫检查点抑制剂)治疗相结合。黄波说，虽然pd-1非常热，但它的机制还没有答案。

“T细胞打了一拳，肿瘤细胞回击，”黄渤说，挥舞着拳头，仿佛亲眼目睹了“杀人”的全过程。沿着这个思路，团队继续追踪，发现T细胞的“出拳”不仅将肿瘤种子细胞推向了休眠状态，还“反攻”。

在谈到这些基础研究的应用前景时，黄波充满信心。“pd-1抗体治疗在‘终点’被拦截，治疗复杂且有风险；我们的方法可以阻断中间的肿瘤细胞。”他说。